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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastomas）是一種侵襲性的腦瘤，其在很大程度上對免疫療法具有一定的耐受性，這或許與免疫抑制和腫瘤血管的功能失調(diào)有關(guān)，這往往會阻礙T細(xì)胞的浸潤；LIGHT/TNFSF14能誘導(dǎo)高內(nèi)皮微靜脈（HEVs，high endothelial venules）和三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），這就表明，其治療性的表達(dá)或會促進(jìn)T細(xì)胞的招募。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma”的研究報告中，來自烏普薩拉大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新方法，其或能幫助免疫細(xì)胞從血管中進(jìn)入腫瘤來殺滅癌細(xì)胞，研究人員旨在改善人類惡性腦瘤的治療方法。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種缺乏有效療法的惡性腦瘤，部分是由于腫瘤能夠抑制或躲避機(jī)體自然的抗癌免疫反應(yīng)；免疫療法能利用檢查點(diǎn)抑制劑來重新激活機(jī)體抵御癌癥的免疫系統(tǒng)的功能，然而，為了使得這類療法變得有效，稱之為殺傷性T細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞必須存在于腫瘤內(nèi)部。不幸的是，腦癌中的血管會發(fā)生功能失調(diào)，從而作為一種障礙阻斷殺傷性T細(xì)胞抵達(dá)腫瘤，因此，這種對很多種癌癥形式有效的免疫療法就無法有效抵御腦癌。

這項最新研究中，研究人員開發(fā)了一種新方法，其就能幫助殺傷性T細(xì)胞抵達(dá)腫瘤并抵御癌細(xì)胞，他們利用一種病毒載體特異性的感染大腦中的血管，并促使其產(chǎn)生名為LIGHT的因子，這就會改變腫瘤血管的功能，并增加其將來自血液中的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤組織的能力。研究者Anna Dimberg說道，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們在實(shí)驗(yàn)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中利用病毒載體AAV-LIGHT作為一種療法使用時，腫瘤血管就會改變其形狀和功能，這種病毒載體會誘導(dǎo)血管中產(chǎn)生LIGHT，從而利用這些功能來招募?xì)訲細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，這或許就會在血管周圍創(chuàng)造出一種有益的環(huán)境，從而支持殺傷性T細(xì)胞的功能。

新型免疫療法或能幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)清除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

圖片來源：Cancer Cell(2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.04.010

AAV-LIGHT還會誘導(dǎo)與腦癌相關(guān)的名為三級淋巴組織（TLS，tertiary lymphoid structures）的免疫細(xì)胞的聚集的形成，這種結(jié)構(gòu)類似于淋巴結(jié)，其在腫瘤內(nèi)的存在于對癌癥免疫療法敏感性的增加有關(guān)。研究者M(jìn)ohanraj Ramachandran說道，讓我們非常激動的是，當(dāng)我們使用AAV-LIGHT療法時TLS就會形成，因?yàn)檠芯咳藛T認(rèn)為，殺傷性T細(xì)胞能被激活從而專門針對這些結(jié)構(gòu)中的腫瘤細(xì)胞，同時研究者還發(fā)現(xiàn)，這種療法能延長實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷纳嫫?，而且在某些情況下甚至是治愈性的。此外，AAV-LIGHT療法還會歪曲TLS的組成從而誘導(dǎo)大量T細(xì)胞的產(chǎn)生。

研究者表示，我們利用這種新型療法就能操控TLS的組成，因此其或許有望作為一種工具來在多種情況下改變這些結(jié)構(gòu)的功能；此外，這種新型療法還能促進(jìn)特殊類型的殺傷性T細(xì)胞的功能，即干細(xì)胞樣的T細(xì)胞，其位于TLS及特殊生境內(nèi)部，而這些生境是在腫瘤血管周圍所形成的。研究人員非常高興地發(fā)現(xiàn)，AAV-LIGHT療法能增加干細(xì)胞樣T細(xì)胞的存在，且其被認(rèn)為會增強(qiáng)免疫療法的療效，在TLS和特殊生境中尋找這類細(xì)胞或許就能告訴研究人員AAV-LIGHT的多種效應(yīng)之間相互作用的重要性；研究人員還想進(jìn)一步研究開發(fā)新型療法來確定是否AAV-LIGHT能被用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

當(dāng)然，在研究人員開啟臨床研究之前，他們還需要進(jìn)一步開發(fā)病毒載體，但目前的研究結(jié)果非常重要，他們希望這種新型療法能幫助改善未來膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療機(jī)會。綜上，本文研究結(jié)果表明，通過血管靶向性的LIGHT表達(dá)來改變血管的表型，或能促進(jìn)有效的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，并促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存，相關(guān)研究結(jié)果對于治療其它免疫療法耐受性的癌癥具有非常廣泛的意義。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Mohanraj Ramachandran,Alessandra Vaccaro,Tiarne van de Walle, et al. Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma, Cancer Cell(2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.04.010

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