世界首例基因編輯嬰兒誕生的大量細節(jié)通過賀建奎的兩份論文手稿被《MIT科技評論》曝光。

根據(jù)相關數(shù)據(jù)解讀，這一震驚科學界的實驗并沒有成功完成能抵抗HIV的基因編輯，還很可能已經(jīng)產(chǎn)生了新的基因“脫靶”，也就是預料外的突變。

而更令人震驚的是，手稿透露出的大量實驗數(shù)據(jù)表明，賀的團隊并沒有向參與實驗的雙胞胎父母、輔助治療的醫(yī)務人員透露研究實情，并且賀在前期的動物基因試驗階段就已經(jīng)意識到了，這一基因編輯很可能產(chǎn)生突變結(jié)果，但他依然進行了人體基因編輯的嘗試。

《MIT科技評論》發(fā)文稱，今年早些時候收到了兩份賀建圭提交給《自然》和《JAMA》但未出版的手稿，描述了去年在中國出生的首對基因編輯嬰兒的誕生，以及人類和動物胚胎的實驗室研究?！禡IT科技評論》選擇在今天公開部分手稿的摘錄。

這篇題為《基因編輯抗HIV雙胞胎的誕生》的論文長達4699字，至今尚未發(fā)表，作者正是中國生物物理學家賀建奎，一年前，舉世矚目的雙胞胎女孩基因編輯就是由他進行完成的。

《MIT科技評論》稱，兩份草稿是他在2018年11月底編輯提交給《自然》和《JAMA》這兩本雜志的，并沒有被發(fā)表。

手稿稱雙胞胎的基因編輯實現(xiàn)了醫(yī)學上的突破，可以“控制艾滋病的流行”，但是，手稿中并沒有數(shù)據(jù)表明這一結(jié)果。這篇文章很大程度上忽略了論文其他地方暗示編輯出錯的數(shù)據(jù)。

《MIT科技評論》將未發(fā)表的手稿分享給了四位專家，一位法律學者、一位體外受精醫(yī)生、一位胚胎學家和一位基因編輯專家，并詢問他們的反應。他們無一例外對這一手稿發(fā)表了負面態(tài)度，總結(jié)如下：

賀和他的團隊提出的關鍵聲明沒有數(shù)據(jù)支持;

嬰兒的父母可能承受了部分壓力，才同意參加實驗;

研究所假設的給醫(yī)療領域帶來的福祉是可疑的;

研究人員在確認他們所做的編輯是有效的之前，就著手“造人進行基因編輯“。

《MIT科技評論》也就此總結(jié)了審閱者們幾大共同質(zhì)疑。

論文作者中沒有出現(xiàn)醫(yī)生，報告真實性受到質(zhì)疑

手稿在一開始就列出了作者名單：其中10人大部分來自南方科技大學賀建奎的實驗室，但也包括幫助招募艾滋病感染受試夫婦的網(wǎng)絡互助平臺主任白樺和正在接受萊斯大學的審查的美國生物物理學家Michael Deem。

如此重大的項目，作者名單上的名字卻寥寥無幾，其中一個原因是生殖科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生的名字可能被隱去了，因此，這些醫(yī)生是否了解他們正在做的事情是創(chuàng)造世界首個基因編輯的嬰兒。

因此，手稿的可信度受到了一些專業(yè)人士的質(zhì)疑。

斯坦福大學法學教授Hank Greely：幾乎沒有獨立的證據(jù)證明這份報告的真實性。雖然我相信這些嬰兒可能是經(jīng)過基因編輯后出生的，但幾乎找不到相應的證據(jù)。鑒于這些情況，我認為賀建奎在這件事情上有很大欺瞞。

研究數(shù)據(jù)無法證明主要研究目的，創(chuàng)造了新的突變，并且不一定能夠抵抗HIV

摘要的部分闡述了該項目試圖讓人類對HIV產(chǎn)生抗性的目標和結(jié)果。報告指出，研究小組成功地復制了一種CCR5基因突變。天生攜帶這種突變基因人中，有一小部分人可以對HIV感染免疫。

但論文中的數(shù)據(jù)遠不夠支持這樣的結(jié)論。具體來說，這個團隊實際上并沒有完成已知的突變。相反，他們創(chuàng)造了新的突變，并且不一定能夠抵抗HIV。

加利福尼亞大學伯克利分校創(chuàng)新基因組學研究所基因組編輯科學家Fyodor Urnov在看過手稿后對《MIT科技評論》表示：他們復制流行的CCR5基因突變的說法是對實際數(shù)據(jù)的公然歪曲，只能稱之為“蓄意的謊言”。這項研究表明，研究小組并沒有復制普遍存在的CCR5基因突變?；蚓庉媽椭鷶?shù)百萬人的說法，也相當?shù)耐牒碗x譜。

尤金小組科學主任Rita Vassena稱，接到這份文件時，我希望看到一種深思熟慮后具有反思性的人類胚胎基因編輯方法。它讀起來更像是一個“尋找目的的實驗“，試圖找到一個可以辯護的理由，不惜一切代價在人類胚胎中使用CRISPR/Cas9技術，而不是一個經(jīng)過慎重思考以循序漸進地編輯人類基因組的方法。以目前的科學共識而言，以懷孕為前提的人類胚胎CRISPR/Cas9編輯，既不合理也不必要，因此不應該繼續(xù)進行。

基因編輯胚胎根本無法抑制艾滋病的流行，特別是在情況嚴重的地區(qū)

摘要的結(jié)尾和正文的開頭是作者論證研究的地方。他們認為基因編輯嬰兒可以拯救數(shù)百萬人免受艾滋病毒感染。《MIT科技評論》的評論者稱這一說法“荒謬”和“荒唐”，并指出，即使CRISPR方法能夠創(chuàng)造出抗艾滋病毒的人，但在艾滋病毒猖獗的地方，例如在非洲南部，這種方法也不太現(xiàn)實。

作者所說的編輯衍生胚胎有朝一日可能能夠控制艾滋病毒的流行，這種想法是荒謬的。公共衛(wèi)生倡議、教育和廣泛獲得抗病毒藥物已經(jīng)證明可以控制艾滋病毒的流行。

漢克·格里利評論稱，將基因編輯當作“控制艾滋病流行”的方法非?；闹?。如果世界上每一個嬰兒都有這種變化(不太可能)，它將在20到30年內(nèi)開始影響HIV感染，到那時我們應該有更好的方法來阻止這種流行病。

受試父母參與實驗可能受到欺騙或者壓迫

與某些解釋相反，在嬰兒的DNA上使用CRISPR并不是為了防止他們從被感染的父親那里感染HIV。正如文章所描述的，這是通過精子清洗來實現(xiàn)的，這是一種成熟的技術。相反，編輯的目的是讓孩子們在以后的生活中對艾滋病毒有免疫力。因此，實驗并沒有為父母或孩子提供明確的、即時的醫(yī)療福利。

那么這對夫婦為什么同意?其中一個原因可能是獲得生育治療。

而事實上，已經(jīng)有非常有效的預防措施，例如使用適當?shù)乃幬锟刂苹颊叩牟《据d量、在IVF過程中小心處理配子，都可以非常有效地避免傳染。目前的輔助生殖技術確保了艾滋病毒陽性男性和女性的安全生殖，避免了水平(伴侶之間)和垂直(父母和胚胎/胎兒之間)傳播，使得在這些情況下不必編輯胚胎。參與實驗的這對夫婦確實已經(jīng)接受了這樣的ART手術，包括對精液進行長時間的清洗，以清除所有可能攜帶艾滋病毒的精液。在世界各地的試管嬰兒實驗室和成千上萬的病人身上，擴大的精子清洗已經(jīng)使用了近20年;根據(jù)我們和其他人的經(jīng)驗，它對父母和他們未來的孩子都是安全的，而且不需要侵入性的胚胎操作。

Shady Grove Fertility：艾滋病病毒在中國呈陽性帶有明顯的社會恥辱。盡管有強烈的家庭和社會義務要有一個孩子，但艾滋病毒陽性患者無法獲得不育治療。進行臨床研究的社會環(huán)境是有問題的，它針對的是一個脆弱的病人群體。這項研究是否為社會問題提供了基因治療?這對夫婦沒有受到不適當?shù)膹娖葐?

這種基因編輯與自然產(chǎn)生HIV抗體的突變并不相同

研究人員描述了CRISPR對雙胞胎的實際影響。他們從試管嬰兒胚胎中提取了一些細胞來觀察它們的DNA，發(fā)現(xiàn)試圖使CCR5基因失效的編輯確實起了作用。

但是，雖然他們“期望”這些編輯可以通過使基因活性無效來產(chǎn)生HIV抗性，但他們不能確定，因為這些編輯“類似”但不完全相同于在自然界中發(fā)生的突變CCR5 delta 32。此外，只有一個胚胎編輯了CCR5基因的兩個拷貝(分別來自父母);另一組只有一個編輯過的，充其量只能產(chǎn)生部分艾滋病毒抗性。

很可能產(chǎn)生了基因編輯“脫靶”

CRISPR不是一個完美的工具。試圖編輯一個基因時，有時會在基因組的其他地方產(chǎn)生意想不到的變化。賀建奎的研究小組討論了這種被稱為“脫靶”情況的搜索，并表示他們只找到了一個。

然而，研究還不完整，手稿也掩蓋了一個關鍵點：因此，研究人員從早期胚胎中提取的用于測試的任何細胞實際上都與雙胞胎的身體無關。剩下的細胞，也就是那些會繁殖并成長為雙胞胎的細胞，也有可能會“脫靶”，但是在懷孕之前是沒有辦法知道的。

Fyodor Urnov評論稱，手稿中存在對實際數(shù)據(jù)的錯誤表述。從技術上講，如果不檢查胚胎的每一個細胞，就不可能確定編輯過的胚胎是否“沒有出現(xiàn)任何脫靶突變”。這是整個胚胎編輯領域的一個關鍵問題，作者在這里掩蓋了這個問題。

治療這對夫婦的醫(yī)生對實驗并不知情

包括《華爾街日報》在內(nèi)的多家新聞媒體報道稱，賀的團隊通過改變血液樣本來欺騙醫(yī)生，并不是所有參與的醫(yī)務人員都知道他們參與了基因編輯兒童的培養(yǎng)。

手稿歪曲了嬰兒出生的時間

一些媒體報道和熟悉這項研究的人士已經(jīng)證實，這對雙胞胎出生在10月，而不是11月。發(fā)布錯誤的日期可能是為了保護匿名的病人和他們的雙胞胎。在中國，每個月可能會有一萬多對雙胞胎出生。偽造日期可能是為了使重新鑒定他們的身份更加困難。

尚不清楚實驗是否進行了倫理審查

這篇論文中包含了對倫理學的一個非常簡短的討論。論文中表示，研究計劃是在中國臨床試驗登記處登記的，但事實上，公開登記是在雙胞胎出生后才進行的。

研究人員在進行基因編輯之前并沒有測試HIV免疫是否有效

研究小組在草稿中概述了他們收集雙胞胎血液的計劃，看看他們編輯的細胞是否真的能抵抗艾滋病毒。這是他們在進行基因編輯之前就應該完成的內(nèi)容。在移植胚胎之前，他們可以將胚胎冷凍起來，同時在實驗室細胞中進行相同的編輯，并測試艾滋病毒對這些細胞的影響。

這個想法沒有獲得證實，手稿中沒有任何證據(jù)支持經(jīng)過編輯的CCR5基因能夠保護細胞避免HIV感染。

一位美國的諾貝爾獎獲得者或參與實驗過程

這篇文章的結(jié)論部分還為這項研究提出了一個全新的研究動機，這個動機將該項目與非洲艾滋病流行的核心聯(lián)系起來。很多非洲母親感染了艾滋病病毒而未受感染的孩子患上了一種叫做“HEU”的綜合癥，這使他們更容易患上各種兒童疾病。作者說，基因組編輯可能是對抗高濃縮鈾的“新策略”。

這個想法沒有任何證據(jù)，但有一些線索表明他是從哪里得到了這個想法。11月22日，賀給馬薩諸塞州大學(University of Massachusetts)的生物學家Craig Mello發(fā)了一封電子郵件，感謝Mello就這個話題提出的建議，并在郵件中附上了上述同一段話。Mello當時是他的一家公司的顧問。

這是否意味著2006年諾貝爾醫(yī)學獎得主Mello為這篇論文貢獻了一個關鍵觀點?Mello一開始就被告知這對雙胞胎的計劃，但通過一位發(fā)言人表示，他從未就如何寫論文給出建議。

這個項目有其他的支持者，但手稿中隱去了關鍵信息

手稿最后有一份致謝名單，據(jù)賀表示，這些人對文本的草稿或其他建議給了他直接的反饋。在對“編輯”文本的致謝中，他提到了加州大學的研究員Mark Dewitt。Dewitt沒有回復郵件，但早些時候他稱他曾警告過這個項目。斯坦福大學的倫理學家William Hurlbut說，他給賀提供了倫理學建議，但并不知道這位中國科學家創(chuàng)造了嬰兒。他還感謝了英國的馬繁殖專家TwinkAllen，以及Allen曾經(jīng)的學生Jin Zhang(也叫John Zhang)。

在這些名字中，只有Allen之前沒有在CRISPR-baby研究中出現(xiàn)。記者試圖通過電子郵件聯(lián)系Allen，但他沒有回復。Zhang一直沒有透露自己的個人信息，并表示他不熟悉這份手稿。“我從來沒見過，”他在10月份告訴《MIT科技評論》。

這份手稿缺少兩個通常出現(xiàn)在科學論文中的重要信息。首先，它沒有提供關于誰資助了這個項目或者作者對結(jié)果有什么經(jīng)濟利益的信息。同樣缺少的是每個作者的科學貢獻的詳細章節(jié)。

研究人員忽略了基因編輯不一致的數(shù)據(jù)

在論文所附的所謂“補充”材料中，有一些賀以前公開展示過的表格。當他的團隊試圖測量CCR5基因發(fā)生了什么編輯時，它顯示了在雙胞胎的胚胎和出生組織(臍帶和胎盤)中發(fā)現(xiàn)的DNA序列的色譜圖或讀出圖。

包括Musunuru在內(nèi)的一些觀察家在我們的專欄文章中說，這些數(shù)據(jù)清楚地表明胚胎中不同的細胞被編輯得不同。他說，在色譜圖中可以看到多次編輯，在給定的DNA位置上，幾個不同的讀數(shù)以重疊信號的形式記錄下來。

這些數(shù)據(jù)的含義是，細胞中只有一部分可能編輯了抗艾滋病病毒的基因;這也意味著有些編輯可能未被發(fā)現(xiàn)“脫靶”，這可能會導致健康問題。

嵌合現(xiàn)象的問題從對動物胚胎的實驗中就可以預測到。而如果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胚胎在這方面有缺陷，賀為什么選擇繼續(xù)進行基因編輯?

在他的手稿中，他沒有解開這個謎。

相關報道：

https://www.technologyreview.com/s/614764/chinas-crispr-babies-read-exclusive-excerpts-he-jiankui-paper/

https://www.theguardian.com/science/2019/dec/04/china-gene-edited-baby-experiment-may-have-created-unintended-mutations

關鍵詞： 賀建奎論文手稿曝光